研究題目
Klotho-Wnt5a系を標的とした新たな高血圧及び血管障害治療法の開発
- 所属部署
- 基礎医学研究センター
- 申請年度
- 2023年度
- キーワード
- Klotho 加齢 高血圧 血管障害 Wnt5a
- 研究結果の概要
- 加齢に伴う高血圧の発症機序として、申請者は加齢より血中の抗加齢因子Klothoが減少すると、高食塩摂取時に血管収縮経路のWnt5a－RhoA系の活性化が生じて高血圧を発症することを示し、Wnt5a阻害薬やKlotho補充が高血圧抑制に有用であることを示してきた。一方、AngiotensinⅡ(AngⅡ)は血管のRhoAの活性化を介して高血圧や血管障害の発症に関与する。ヒトの培養血管平滑筋細胞を用いた実験において、Wnt5aは単独でRhoAを活性化したが、AngⅡ によるRhoA活性化はWnt5a依存性でありKlothoにより抑制された。すなわち、血中Klothoが減少しWnt5a 産生が増加している病態では、血管でWnt5aシグナルがAng IIシグナルとクロストークを生じて相乗的に高血圧形成や血管障害に関わることが示唆された。本研究ではKlotho非存在下でWnt5a依存的にAngⅡによるRhoA活性化に関わる分子Xを同定した。さらに、加齢や糖尿病などのKlotho減少モデルマウスにおいて高血圧と血管障害を惹起し、Wnt5a-RhoA系を標的とした治療法の有効性を検証している。
- 公表論文
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