エフェクター分子に着目した、APOE4遺伝子多型によるアルツハイマー病発症促進メカニズムの解明

プログラム

医学系研究継続助成　精神・神経・脳領域

所属機関

広島大学

所属部署

大学院医系科学研究科　脳神経内科学

キーワード

アルツハイマー病　APOE4　アンチセンスオリゴ　α1-antichymotrypsin

研究結果の概要

APOE遺伝子多型、特にAPOE4はアルツハイマー病（AD）の最大の発症リスク因子である。本研究では申請者が同定したAPOE4エフェクター分子であるα1-antichymotrypsin（AACT）に着目しその病態生理学的意義の解明を目的とした。本年度は当初計画したアンチセンスオリゴ（ASO）による脳内AACT抑制を試みたが有効濃度での中枢神経毒性が課題となった。また導入予定の既存モデルマウスにはライセンス上の制約があり広範な解析が困難であった。そこで本研究ではこれらの課題を抜本的に解決するため、独自の「ヒト化APOE4ノックインマウス」の新規樹立を行ったた。相同組み換え法により樹立した本独自モデルはアミロイドマウスとの交配においてAPOE4依存的な病理促進を忠実に再現することを確認した。現在ASOの代替案としてCre-loxPシステムを用いた条件付き遺伝子欠損系の構築を進めており毒性を排除した高精度な解析環境が整いつつある。本助成により確立されたこれら独自の解析基盤はAPOE4によるAD発症メカニズムの解明を加速させる強力な資源となる。

公表論文