マウス生体内一過性PD-1分解系による抗腫瘍免疫最適化の研究

プログラム

医学系研究助成　がん領域（基礎）

所属機関

理化学研究所

所属部署

生命医科学研究センター　免疫転写制御研究チーム

キーワード

標的タンパク分解技術　PD-1　AID2　デグロン

研究結果の概要

本研究では、免疫チェックポイント分子PD-1を標的とした新たな制御法として、OsTIR1/AID2デグロン技術を用いた細胞種特異的in vivo PD-1ノックダウン系を開発した。まず、Jurkat細胞を用いてPD-1細胞内ドメインへのmAIDタグ付加が効率的なPD-1分解を誘導することを確認した。次に、Pdcd1遺伝子のC末端にmAIDをノックインしたPdcd1-AIDマウスとCre依存的OsTIR1発現マウスを組み合わせ、造血細胞またはCD8+ T細胞特異的にPD-1を一過性に分解できる系を構築した。5-Ph-IAA投与によりPD-1は数時間で分解され、約72時間後に回復した。MC38腫瘍皮下移植モデルでは、造血細胞におけるPD-1分解により腫瘍増殖が有意に抑制され、腫瘍浸潤リンパ球においてはGranzyme B+およびIFNγ+ CD8+ T細胞が増加した。さらに、CD8+ T細胞特異的PD-1分解でも同等の抗腫瘍効果が得られ、抗腫瘍免疫の主要な担い手がCD8+ T細胞であることが示唆された。

公表論文

Cell-type specific, inducible and acute degradation of targeted protein in mice by two degron systems. Nat Commun. 2024;15:10129. https://doi.org/10.1038/s41467-024-54308-9.