修飾ヒストン-ノックダウン(MH-KD)法による治療抵抗性がん細胞の標的治療法の確立

プログラム

医学系研究助成　がん領域（基礎）

所属機関

岡山理科大学

所属部署

獣医学部 獣医学科 毒性学講座

キーワード

治療抵抗性がん　ヒストン修飾　エピジェネティクス　修飾タンパク質分解法　単鎖可変領域フラグメント

研究結果の概要

本研究は、治療抵抗性のがんである多倍体がん巨細胞（PGCC）とトリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する新たな分子標的治療法の創出を目的として実施した。PGCCではヒストンH3のR26のジメチル化の低下が、TNBCではヒストンH2AS40のO-GlcNAc化修飾(H2AS40Gc)の亢進が、それぞれがんの表現型に関わる重要な治療標的であることを同定した。特にTNBCでは、H2AS40Gcが下流の標的遺伝子群を直接転写制御するのではなく、ヒストン脱メチル化酵素KDM5Bの発現機能を制御するという上位のネットワークを介し、間接的にがん細胞の増殖・浸潤能を促進するという新たな分子機構を解明した。さらに、同定した特定の修飾状態そのものを直接操作し治療へと繋げるため、修飾されたタンパク質のみを選択的に分解する技術「修飾ヒストンノックダウン（MH-KD）法」を開発した。将来的なin vivoデリバリーシステムへの搭載課題を克服すべく、より小型で高効率なE3リガーゼも同定し、生体内での実用化に向けた分解ユニットの最適化に成功した。

公表論文

A novel O-GlcNAcylation at threonine 71 of histone H4 is a component of heterochromatin, The Journal of Biochemistry, 2025 Sep 30;178(4):277-285.
O-GlcNAcylation on serine 40 of histone H2A promotes proliferation and invasion in triple-negative breast cancer, Scientific Reports, 2025 Mar 24;15(1):10170.