トランスクリプトーム統合解析による難治性心不全の病態機構解明と、革新的治療法の開発

プログラム

医学系研究助成　基礎

所属機関

筑波大学

所属部署

医学医療系　循環器内科

キーワード

心臓線維化　心筋再生　心不全

研究結果の概要

本研究では、シングルセル解析と空間的遺伝子発現解析を統合したトランスクリプトーム解析により、生活習慣病に伴う難治性心不全の病態形成に関与する病的心臓線維芽細胞集団を同定した。特に、血管周囲線維化領域に集積する線維化促進型線維芽細胞の存在を明らかにすると共に、心不全の病型によってはCCR2陽性マクロファージとの細胞間相互作用を介して心不全を増悪させることを明らかにした。さらに、活性化線維芽細胞特異的に遺伝子発現を誘導可能なAAV-DJ-Postnベクターを開発し、生体内心筋直接リプログラミング効率を向上させる改変型Mef2c遺伝子（Mef2c-TAD）を搭載することで、心筋再生と抗線維化を介した新規心不全治療法の基盤を構築した。加えて、新規トランスジェニックマウスを用いた検討から、心筋直接リプログラミングによって難治性心不全モデルマウスの心機能改善に成功した。本研究成果は、心不全における線維芽細胞の新たな病態的役割を示すとともに、再生医療と抗線維化治療を統合した革新的治療戦略につながる重要な知見である。

公表論文

Response by Yamada et al to Letter Regarding Article, "Cardiac Reprogramming and Gata4 Overexpression Reduce Fibrosis and Improve Diastolic Dysfunction in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction". Circulation 2025; 152: 1320-1321.

Cardiac Reprogramming and Gata4 Overexpression Reduce Fibrosis and Improve Diastolic Dysfunction in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation 2025; 151: 379-395.

Shortening and optimization of MEF2C and GATA4 promote cardiac reprogramming. Biochem Biophys Res Commun 2025; 781: 152511.

Development of adeno-associated viral vectors targeting cardiac fibroblasts for efficient in vivo cardiac reprogramming. Stem Cell Reports 2024; 19: 1389-1398.