内皮細胞による肺胞形成機構の解明と再生医療への応用

プログラム

医学系研究助成　基礎

所属機関

日本医科大学

所属部署

先端医学研究所　病態解析学部門

キーワード

肺胞　筋線維芽細胞　血管内皮細胞　Rap1　基底膜

研究結果の概要

慢性閉塞性肺疾患や線維化肺などの構造破綻した肺への根治療法として、肺胞再生治療の開発が期待されるが、肺胞形成機序の多くが未解明である。肺胞の形成は、上皮細胞/内皮細胞の分化に始まり肺胞筋線維芽細胞が主導するダイナミックな形態変化により、空気-血液関門の場が新たに追加される機構である。既報告から、肺胞筋線維芽細胞は発達したアクチン線維を持ち、未熟な肺胞様構造の口紐を絞るように収縮することで肺胞を形成していると考えられているが詳細は不明である。私達は血管内皮特異的Rap1a/bダブルノックアウトマウス(Rap1iECKO)を用い、肺胞形成には血管内皮細胞のRap1が必須であることを明らかにした。Rap1は低分子量G蛋白質であり、活性化するとIntegrinやCadherinを介した細胞-基質接着、細胞間接着を促進する。Rap1iECKOの肺胞筋線維芽細胞は数や局在は正常だが、メカニカルシグナルが低減することが分かった。さらに解析を進め、Rap1はIntegrinを細胞内から構造変化を促すシグナルにより活性化し、基底膜形成を促進することで、筋線維芽細胞への足場を提供することを明らかにした。

公表論文

Endothelial cells regulate alveolar morphogenesis by constructing basement membranes acting as a scaffold for myofibroblasts., Nature communications, 15(1), 1622, (2024)
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-45910-y