iPS神経細胞を用いた非翻訳領域リピート病の病態解明および治療法開発

プログラム

医学系研究助成　精神・神経・脳領域

所属機関

横浜市立大学

所属部署

医学部医学科　脳神経内科・脳卒中医学教室

キーワード

CANVAS　NIID　iPS感覚神経細胞　iPSプルキンエ細胞　iPS皮質神経細胞

研究結果の概要

近年、多くの神経筋疾患が非翻訳領域リピートの病的挿入・伸長に起因することが次々に判明している。神経核内封入体病(NIID)は、NOTCH2NLCの5’-非翻訳領域のGGCリピートの伸長、CANVASではRFC1のイントロン2のAAGGG-Exp、ACAGG-Expの5塩基リピート伸長が同定されている。本研究では、CANVAS、NIIDのiPS細胞を樹立し、神経細胞に分化を行い、表現型解析を通じて病態解明を行った。CANVAS iPS感覚神経細胞、プルキンエ細胞ではRNA foci形成、神経突起の形態異常を認めた。また、リピート特異的ASOを作製しRNA fociが減少することを示した。NIID iPS皮質神経細胞では神経突起形態異常、スプライシングの異常を認めた。さらに、NIID-iPSCにおいて5’uATG 配列をゲノム編集で欠失させ正常翻訳由来のポリグリシンタンパク質の影響を排除したdel-５‘uATG-NIID-iPSCを樹立した。 del-5’uATG-NIID-iPSC-CN ではNIIDで認められた神経突起形態異常、スプライシング異常がレスキューされることを示した。

公表論文