RNAレベルで歪められるがん遺伝情報の統合的解析と治療応用

プログラム

生命科学研究助成　

所属機関

神戸医療産業都市推進機構　

所属部署

先端医療研究センター　血液・腫瘍研究部

キーワード

造血幹細胞　加齢性変化　セレノプロテイン　白血病

研究結果の概要

加齢造血における活性酸素種（ROS）蓄積の重要性は既知だが、抗酸化の要であるセレンプロテイン群（強い還元作用を有する21番目のアミノ酸セレノシステインを含有する）が系統運命や幹細胞性維持に果たす役割は未解明であった。本研究は、Trsp（セレノシステインtRNA）を血液細胞だけで欠損させ全セレンタブロテインの合成を網羅的に破綻させる独創的な加齢模倣モデルを構築し、多層的オミクスと機能解析を統合した。 明らかになった主要知見は、セレンタンパク質によるHSCの自己複製能およびB細胞分化の直接的保護作用、B細胞系譜における脂質過酸化起因の系統特異的フェロトーシスの同定、セレノプロテイン合成破綻時のCebpa活性化を介したB細胞から骨髄系へのリネージスイッチの発見、ビタミンEによるこれら表現型の可逆的救済の実証である。活用案として、エピゲノム因子とセレン代謝の機能的相関の解明、・CRISPRスクリーンによるフェロトーシス耐性因子の同定、リネージ可塑性を標的とした変異造血細胞の増殖抑制戦略の構築が今後期待される。

公表論文

Selenoprotein-mediated redox regulation shapes the cell fate of HSCs and mature lineages. Blood. 2025 Mar 13;145(11):1149-1163.
In-Depth Functional Analysis of BRD9 in Fetal Hematopoiesis Reveals Context-Dependent Roles. iScience. 2025 Feb 12;28(3):112010. doi: 10.1016/j.isci.2025.112010.
BRD4 and MYB inhibition overcomes venetoclax resistance in EVI1-rearranged acute myeloid leukemia. Sci Rep. 2025 Oct 23;15(1):37099. doi: 10.1038/s41598-025-21034-1.
BRD9 depletion-mediated ALOX5 upregulation via chromatin dysregulation induces ferroptosis in SF3B1-mutant hematopoiesis. Int J Hematol. 2026 Mar;123(3):342-355. doi: 10.1007/s12185-025-04105-x.
Emerging Paradigms in Redox Regulation: The Role of Selenoproteins in Normal and Malignant Hematopoiesis. Exp Hematol. 2026 Mar:155:105346. doi: 10.1016/j.exphem.2025.105346.
Comprehensive Molecular and Functional Analysis of NUTM1-Rearranged Leukemia. Blood 2026 Mar 26;147(13):1395-1411. doi: 10.1182/blood.2024026928.