単一細胞レベルオミックス解析による正常細胞からがんへのクローン進化の研究

プログラム

武田報彰医学研究助成　

所属機関

国立がん研究センター研究所

所属部署

がん進展研究分野

キーワード

正常細胞　ドライバー変異　変異シグネチャー　クローン進化

研究結果の概要

本研究では呼吸器（肺）、造血器（血液）、泌尿器（膀胱）などの臓器を中心に、正常組織由来の単一細胞由来オルガノイド・コロニーについて全ゲノム解析により遺伝子異常を解析し、単一細胞レベルで正常細胞において体細胞変異の獲得とともに多様性が獲得され、ドライバー変異の獲得を通してがんへとクローン進化するメカニズムを明らかにすることを目指した。
　正常細胞由来の検体においても、膀胱におけるKMT2D、ARID1A、血液におけるDNMT3A、TET2などのドライバー変異が同定され、しばしばクローン進化につながっていた。変異シグネチャーの解析では、臓器特異的な内因性、外因性のシグネチャーが同定され、気管支、膀胱上皮細胞においてはrs671を持つ症例で喫煙、飲酒と関連するシグネチャーの変異数の増加を認めた。膀胱においてはAPOBECによる変異シグネチャーが一部の細胞に認められ、APOBECのがんの進展のみならず、初期発がんへの関与が示唆された。
　今後、さらに遺伝子発現やDNAメチル化の解析により、ドライバー変異を獲得したクローンの表現型の変化や発がんにいたる機序を明らかにしたい。

公表論文