外来ユビキチンリガーゼを用いるタンパク質分解誘導「パッケージ」の開発

プログラム

薬学系研究助成　

所属機関

京都府立医科大学

所属部署

医学研究科 医系化学/化学教室

キーワード

ユビキチンリガーゼ　タンパク質分解医薬品

研究結果の概要

PROTACは標的タンパク質を分解する次世代医薬品モダリティであり、従来アプローチでは標的とすることが難しいタンパク質にも適用しうる利点を有し、現在、盛んに開発されている。本研究では幾つかの標的タンパク質を選定し、それらに対するPROTACの開発と新規E3リガーゼの探索に取り組んだ。特に、新規E3リガーゼ探索では、タンパク質分解を促進するデグロン配列に着目し、幅広い基質特異性を持つUBRタンパク質と結合するリガンドとしてクロザピンを基にPROTACを開発した。分解活性評価は、Haloタグ融合Lucタンパク質を恒常発現する細胞を用いて行った。Haloタグタンパク質を標的リガンドとして利用することで、様々なタンパク質に対するPROTAC機能を迅速に評価できる。この評価系によりクロザピンがPROTACリガンドとして機能することを確認し、適用可能なE3の選択肢を拡張することに成功した。

公表論文

1. Clozapine as an E3 ligand for PROTAC technology,
ACS Med. Chem. Lett. 16, 258−262 (2025)
2. Oligosarcosine-modified arginine-rich peptide carriers for intracellular plasmid DNA delivery
ACS Biomaterials Science and Engineering, 10, 2, 890–896 (2024)
3. Expansion of Targeted Degradation by Gilteritinib-Warheaded PROTACs to ALK Fusion Proteins,
Bioorganic Chemistry, 145, 107204 (2024).
4. Photo-regulated PROTACs: A novel tool for temporal control of targeted protein degradation,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 107, 129778 (2024).
5. Correlation Analysis Between Membrane Permeability and Intracellular Degradation Activity of PROTACs
Chem. Pharm. Bull. 72, 961–965 (2024)