非コードRNA（ThymoD）の転写障害で生じたT細胞系腫瘍のスーパーエンハンサー活性化機構の解明

プログラム

医学系研究継続助成　がん領域（基礎）

所属機関

東京医科歯科大学

所属部署

発生発達病態学分野

キーワード

非コードRNA　ThymoD　T細胞　急性リンパ性白血病　スーパーエンハンサー

研究結果の概要

T細胞は、感染防御、がん免疫、自己免疫疾患など多くの病気に関わり、変異により免疫不全、白血病・リンパ腫を発症する。申請者らは、Bcl11bのスーパーエンハンサー上で転写される非コードRNA ThymoDを発見し、これがT細胞運命制御に必須であることを報告した。ThymoDの転写は、制御領域の脱メチル化、同領域へのCtcfの誘導、転写領域のヒストン修飾、コヒーシン複合体の誘導を促し、相分離を促進しスーパーエンハンサーとBcl11bプロモーターの特異的なコンタクトに寄与する。この中で非コードRNA転写がどのように転写領域の脱メチル化を誘導しエンハンサーを段階的に活性化するかは未解明であった。このような背景からThymoD転写を停止させた際の、転写領域のクロマチン修飾、脱メチル化因子の親和性、ThymoD-BCL11B領域のゲノムの3次元構造解析を進めてきた。また、ゲノム3次元構造の違いを利用し白血病の核内診断の開発を行うため、標的領域を濃縮することによる染色体立体配座捕捉法を実施できるようプローブのデザインを行った。今後、患者検体を用いて構造の比較、構造異常の検出が可能か検討を行う。

公表論文

Intracranial residual lesions following early intensification in a patient with T-cell acute lymphoblastic leukemia: a case report.
BMC Pediatr. 2024 May 4;24(1):304. doi: 10.1186/s12887-024-04790-3. PMID: 38704558

Case report: Optimized ruxolitinib-based therapy in an infant with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3.
Front Immunol. 2022 Nov 23;13:977463. doi: 10.3389/fimmu.2022.977463. eCollection 2022. PMID: 36505485