ALS/FTDにおけるNon-coding RNAを介した神経変性メカニズムの解析

プログラム

医学系研究継続助成　精神・神経・脳領域

所属機関

東京医科大学

所属部署

医学部医学科薬理学分野

キーワード

筋萎縮性側索硬化症　前頭側頭型認知症　長鎖非コードRNA　異常凝集体　液-液相分離

研究結果の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）および前頭側頭型認知症（FTD）で最も高頻度に認められるC9ORF72遺伝子変異により、異常なジペプチドリピートタンパク質（DPR）が産生されることが知られている。本研究では、DPRによる神経毒性の分子機構の解明を目的とし、特にプロリン-アルギニンリピート（poly-PR）が核内構造体Paraspeckleの形成を促進するという先行報告に基づき、Paraspeckle形成異常と神経毒性との関連に着目した解析を行った。Paraspeckleは、長鎖非コードRNA NEAT1を骨格分子とし、60種以上の関連タンパク質が会合して構成され、遺伝子発現制御に関与する。本解析において、poly-PRを含むDPRが細胞内分子クラウディングに関与し、DPR発現が細胞内分子環境の混雑状態を変化させ、NEAT1およびParaspeckle関連タンパク質との相互作用に影響を与えることでParaspeckle形成を亢進させる可能性が示唆された。

公表論文

Excessive expression of progranulin leads to neurotoxicity rather than neuroprotection、Neurobiology of Disease、209:106895, 2025、doi: 10.1016/j.nbd.2025.106895.