TIMP2を介した、ヒストン修飾酵素Ezh2阻害による腎線維化抑制機構の解明

プログラム

医学系研究継続助成　臨床

所属機関

東京大学医学部附属病院

所属部署

腎臓・内分泌内科

キーワード

エピジェネティックメモリー　低酸素　ヒストン修飾

研究結果の概要

慢性腎臓病（CKD）は日本の成人の約5人に1人が罹患し、進展機序と治療法の解明は喫緊の課題である。本研究では、急性腎障害（AKI）からCKDへ移行する過程に着目し、AKIによる低酸素が惹起するエピジェネティック変化（hypoxic memory）がCKD進行に与える影響を解析した。マウスの虚血再灌流（IR）モデルを用いてAKIおよびCKDを作成し、尿細管細胞を単離してRNA-seqおよびATAC-seqを実施。AKIでオープンとなりCKD期まで維持されるクロマチン領域229か所を同定し、特にX遺伝子上流のエンハンサー領域に注目した。RPTECにおけるChIP-qPCRでは、HIF1が低酸素後もリクルートされ続けることが確認された。このエンハンサーをノックアウトしたマウスを作成し、AKIおよびCKDがどのように影響を受けるかを検討中である。

公表論文

Dznep, a histone modification inhibitor, inhibits HIF1α
binding to TIMP2 gene and suppresses TIMP2 expression
under hypoxia, Physiol Rep. ;11(17): e15810. 2023.
Chromatin remodeling factor, INO80, inhibits PMAIP1 in renal tubular cells via exchange of histone variant H2A.Z. for H2A. Sci Rep. 14;13(1):13235. 2023.
Hypoxia-inducible lnc RNA MIR210HG promotes HIF1α expression by inhibiting miR-93-5p in renal tubular cells. FEBS J. Apr 8, 2023.
Epigenetic roles in clonal hematopoiesis and aging kidney-related chronic kidney. Front. Cell Dev. Biol. 11: 1281850, 2023.
Epigenetic alterations and memory: key players in the development/progression of chronic kidney disease promoted by acute kidney injury and diabetes. Kidney International. 107(3): 434-456, 2025
Evaluating the safety and efficacy of vadadustat for the treatment of anemia associated with chronic kidney disease. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 25(9): 1111-1120, 2024