非アルコール性脂肪肝炎の発症と進展における統合的ストレス応答経路の意義

プログラム

医学系研究助成　基礎

所属機関

徳島大学

所属部署

先端酵素学研究所 生体機能学分野　

キーワード

代謝機能障害関連脂肪性肝疾患　細胞ストレス　統合的ストレス応答経路　ATF4

研究結果の概要

代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASH）は、様々な細胞ストレスを惹起することで細胞内ストレス応答経路を活性化する。ストレスのみならずそれを軽減するためのストレス応答経路は、病態の発症や進展に深く関わるが、MASHにおける意義の全貌は明らかになっていない。本研究は主要なストレス応答経路の一つである統合的ストレス応答経路の主要な転写因子ATF4に着目してMASLD・MASH治療標的としての意義を明らかにすることを目的として研究を行った。肝細胞特異的ATF4欠損マウスは、MASH発症モデルにおいて体重増加と肝臓での脂肪蓄積が抑制されていた。さらにATF4の欠損によって肝臓での線維化や慢性炎症などのMASH病態が改善していた。遺伝子発現解析などから、ATF4がミトコンドリア機能や鉄代謝などに関連してMASH病態を制御することが示唆された。本研究より、ATF4を中心として統合的ストレス応答経路の抑制が新規なMASH治療標的となる可能性が示された。

公表論文