時空間的マルチスケールイメージングによる難治性循環器疾患の病態解明

プログラム

医学系研究助成　基礎

所属機関

東京大学医学部附属病院

所属部署

循環器内科

キーワード

肺動脈性肺高血圧症　家族性大動脈瘤/解離　組織透明化技術

研究結果の概要

肺動脈性肺高血圧症（PAH）については、生理的なPAHモデルマウスの作成を目的として、ヒトPAH家系におけるBMPR2変異（p.Tyr247X）をマウスに導入したが（Bmpr2-KIマウス）、PAH発症にはいたらなかった。そこで我々が、従来の低酸素誘導PAHモデルにおいてその代償に大きな役割を果たしていることを発見したPGC-1aを内皮細胞特異的にノックアウトしたところ、通常大気下においてPAH発症に至った。現在はシングル核RNAシーケンス解析により、病態進展に寄与する因子の検索を行っている。家族性大動脈瘤/解離（TAAD）においては、ヒトTAAD家系で認めたMYH11変異を模した変異をマウスに導入したところ（Myh11-KIマウス）、大動脈基部、上行大動脈の瘤形成を認め、新規モデルの確立に成功した。またすでに存在しているロイスディーツ症候群モデルマウス（LDSマウス）において、骨髄球特異的にTgfbr2を欠損させると、大動脈瘤形成が軽減された。このことより過剰なTGF-βシグナルが骨髄球を介して大動脈瘤の進展に寄与している可能性が示唆された。

公表論文