リサイクリングエンドソームが制御する新規膜タンパク質分解経路の分子基盤の解明

プログラム

生命科学研究助成　

所属機関

東北大学

所属部署

大学院生命科学研究科　細胞小器官疾患学

キーワード

自然免疫　ミクロオートファジー　リサイクリングエンドソーム　STINGシグナル　ユビキチン修飾

研究結果の概要

STINGは、DNAウイルス感染などで細胞質ゾルに出現したDNAに応答して自然免疫応答・炎症応答を惹起する膜タンパク質である。本研究では、リサイクリングエンドソームを介する膜輸送経路および STING に起きる翻訳後修飾に着⽬して、STINGの不活性化を制御する分子機構の解析を行なった。その結果、 (1)ミクロオートファジーと呼ばれるリソソームが細胞質成分を直接内包化する現象により、リサイクリングエンドソームに局在するSTING が分解を受けること、 (2) リサイクリングエンドソームにおいて、STING の 288 番⽬のリジン残基がK63 ポリユビキチン修飾を受けること、(3) TSG101 タンパク質がこのユビキチン修飾をUEVドメインを介して認識すること、(4) Tsg101 のノックダウンによりミクロオートファジー分解を阻害すると STING が惹起する炎症応答が持続すること、などをまとめて明らかにし、論文として公表した（Kuchitsu et al., Nat Cell Biol 2023）。

公表論文

STING signalling is terminated through ESCRT-dependent microautophagy of vesicles originating from recycling endosomes. Nat. Cell Biol. 25, 453–466 (2023).

Single-molecule localization microscopy reveals STING clustering at the trans-Golgi network through palmitoylation-dependent accumulation of cholesterol. Nat Commun 15, 220 (2024).

STINGing organelle surface with acid. EMBO Rep. 25, 1708–1710 (2024).

The common HAQ STING allele prevents clinical penetrance of COPA syndrome. J. Exp. Med. 222, e20242179 (2025).