- 所属部署
- 薬学部 創薬科学科 生体分子構造学研究室
- 申請年度
- 2022年度
- キーワード
- 液液相分離 筋萎縮性側索硬化症 圧力 創薬
- 研究結果の概要
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動神経が侵され筋力低下とともに死に至る神経変性疾患である。治療満足度と薬剤貢献度が最も低い疾患で、疾患メカニズムの解明と治療薬の開発が期待されている。家族性ALSの一部ではfused in sarcoma (FUS)の細胞内凝集が疾患原因と特定されている。FUSは天然変性構造を持ったRNA結合タンパク質であり、可逆的に高濃度な液滴(液液相分離;LLPS)を形成し、時間と共にアミロイド性/非アミロイド性の不可逆凝集体へと液固相転移すると細胞毒性が惹起される。これまでの研究から、FUS野生型には常圧で安定な通常のLLPS (LP-LLPS)と2 kbar以上の高圧力下で安定なHP-LLPSの２つのタイプがあることを発見した。本研究では、FUSのALS疾患型変異体R495Xを用いた研究を行い、HP-LLPSはLP-LLPSに比べ凝集性が高いこと、アルギニンやドパミンなど複数の低分子化合物によりHP-LLPSの形成と不可逆凝集を抑制できることを発見した。熱力学的には、それらは細胞条件下でも共存していると考えられる。
- 公表論文
-
Modulation of biomolecular liquid-liquid phase separation by preferential hydration and interaction of small osmolytes with proteins, J. Phys. Chem. Lett.15, 7620-7627 (2024)
An aberrant FUS liquid droplet of amyotrophic lateral sclerosis pathological variant, R495X, accelerates liquid–solid phase transition, Scientific Reports 14, 8914 (2024)
