- 所属部署
- 先端生命科学研究所
- 申請年度
- 2021年度
- キーワード
- 標的タンパク質分解 PROTAC ユビキチン
- 研究結果の概要
- 本研究は化合物によって誘導される標的タンパク質分解の分子作用メカニズムを解明し、タンパク質分解誘導薬の高効率化、高精度化のための分子基盤創出を目的とした。研究の結果、分解薬によるcIAP1の分解に必要な因子としてUBE2Nを同定し、K11/K48/K63分岐鎖が形成されることを明らかにした。UBE2NはcIAP1分解薬によるがん細胞の細胞死誘導に必要であった。またK63鎖が分岐鎖の根元となってK48鎖、K11鎖が形成されることが明らかとなった。また、BRD4分解薬をモデルとして、三頭性（三つ又）のPROTACを創製するため、基盤となる化合物を作出した。分解能を評価した結果、BRD4分解能を確認することができた。現在、PROTACの作用を促進させる細胞内因子の探索を進めており、分解促進因子、分解抑制因子を見出している。
- 公表論文
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1. Akizuki Y, Morita M, Mori Y, Kaiho-Soma A, Dixit S, Endo A, Shimogawa M, Hayashi G, Naito M, Okamoto A, Tanaka K, Saeki Y, Ohtake F. cIAP1-based degraders induce degradation via branched ubiquitin architectures. Nature Chemical Biology in press (2022)
2. Huang Y, Yokoe H, Kaiho-Soma A, Takahashi K, Hirasawa Y, Morita H, Ohtake F*, Kanoh N*. Design, Synthesis, and Evaluation of Trivalent PROTACs Having a Functionalization Site with Controlled Orientation. Bioconjug Chem 33(1):142-151 (2022) DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.1c00490
