天然物創薬を加速する天然物ライブラリーの構築

プログラム

薬学系研究助成　

所属機関

北海道大学大学院

所属部署

薬学研究院創薬科学研究教育センター有機合成医薬学部門

キーワード

ペプチド　天然物　ライブラリー

研究結果の概要

抗菌活性を有する天然物を中心として、天然物創薬を加速するライブラリー構築法の開発を行った。その結果、ペプチド化合物全般に適用可能な新規ペプチドスキャニング手法を開発した。この手法では、アミノ酸側鎖に後に化学修飾の足がかりとなる官能基を有する人工アミノ酸を用いてペプチドスキャニングを行う。こうして合成したスキャニング誘導体は生物活性評価の後、そのまま誘導体化が可能である。抗菌天然物であるポリミキシンに対して本手法を適用することで、これまでのアラニンスキャニングの結果とは異なるアミノ酸残基の修飾が可能であることを見出すとともに、その後の誘導体合成をシームレスに行うことで、ポリミキシン耐性菌に対しても有効な新規誘導体を獲得した。また、この手法を用いることで、抗菌スペクトルの改変をも可能であることを見出した。すなわち、より選択的な活性を示す狭域スペクトルの化合物や、幅広い細菌株に対して抗菌活性を示す広域スペクトル誘導体を得ることができた。

公表論文

Discovery of Biologically Optimized Polymyxin Derivatives Facilitated by Peptide Scanning and In Situ Screening Chemistry, Journal of the American Chemical Society, 2023, 145, 3665−3681.