創薬応用を見据えたグレリン受容体の構造基盤の構築

プログラム

医学系研究助成　基礎

所属機関

久留米大学　分子生命科学研究所

所属部署

遺伝情報研究部門

キーワード

GPCR　グレリン受容体　構造生物学

研究結果の概要

本研究は、アゴニストと結合状態にあるグレリン受容体の立体構造を決定することで、1. グレリン受容体がアゴニストを認識する分子機構の解明、および2. グレリン受容体標的薬を開発するための構造基盤の構築を目的とした。
クライオ電子顕微鏡法によってアゴニストが結合したグレリン受容体–Gqタンパク質複合体の立体構造を2.8 Å分解能で決定した。また構造情報からグレリン受容体とアゴニストの結合様式を可視化して、アゴニスト認識に関わるアミノ酸を同定することができた。さらに新たに取得した構造とアンタゴニストが結合したグレリン受容体の立体構造と比較したところ、アゴニストの結合によって、グレリン受容体特有の塩橋構造が、下方向に大きく押し込まれていることがわかった。細胞実験によってアゴニストによるグレリン受容体の活性化には、この塩橋の押し込みが重要であることが明らかにすることができた。

公表論文

The structure and function of the ghrelin receptor coding for drug actions .Nat Struct Mol Biol. 2025 Jan 20.
doi: 10.1038/s41594-024-01481-6. Online ahead of print.