活性窒素種による志賀毒素産生性大腸菌毒素SubABの毒性制御機構の解明

プログラム

医学系研究助成　感染領域

所属機関

熊本大学大学院 生命科学研究部

所属部署

微生物学講座

キーワード

細菌毒素　SubAB　活性窒素種　NO　グルタチオン S-トランスフェラーゼ

研究結果の概要

応募者は医学系研究助成を賜り、SubABが宿主因子を介して細胞毒性を誘導するメカニズム解析（Tsutsuki et al 2020）を継続・発展させ下記の成果を得た。
 SubABがNO合成酵素(NOS)の発現に関わるIL-1ファミリーの産生を抑制すること。（論文1, 2）SubABがIL-1ファミリー（IL-1βとIL-18）の活性化に必須なインフラマソームの活性化を阻害する詳細なメカニズムを明らかにした。
 感染マウスモデルを用い、SubABが病原性大腸菌の宿主腸内での生存に有利となる病原因子であることを明らかにした。（論文1, 2）
 SubABの病原性発現に関わる宿主因子として複数の候補を同定した。NOや親電子物質によるSubABの阻害機構について詳細に解析し、超硫黄を介した新しいレドックス調節の関与を見出した（論文投稿準備中）
 アミノ酸変異による細胞結合能減弱SubABを作製し、これを生体分解性ナノ粒子と融合することで貪食細胞特異的な抗炎症ナノマテリアルを開発した。（論文3）

公表論文

1. Tsutsuki H*, Zhang T, Yahiro K, Toyomoto T, Sawa T*, Non-canonical inflammasome activation analysis in a mouse model of Citrobacter rodentium infection. STAR protocols, 2022, 3:101741. doi: 10.1016/j.xpro.2022.101741. *Corresponding author（添付文献1）

2. Tsutsuki H*, Zhang T, Yahiro K, Ono K, Fujiwara Y, Iyoda S, Wei FY, Monde K, Seto K, Ohnishi M, Oshiumi H, Akaike T, Sawa T*, Subtilase cytotoxin from Shiga-toxigenic Escherichia coli impairs the inflammasome and exacerbates enteropathogenic bacterial infection. iScience, 2022, 25:104050. doi: 10.1016/j.isci.2022.104050. *Corresponding author（添付文献2）

3. Harada A※, Tsutsuki H※, Zhang T, Yahiro K, Sawa T, Niidome T, Controlled delivery of an anti-inflammatory toxin to macrophages by mutagenesis and nanoparticle modification. Nanomaterials, 2022, 12:2161. doi: 10.3390/nano12132161. ※Co-first author（添付文献3）