T細胞老化におけるDNA脱メチル化酵素TETの機能解明

プログラム

医学系研究助成　基礎

所属機関

慶應義塾大学

所属部署

医学部微生物学・免疫学教室

キーワード

T細胞老化　DNAメチル化　エピゲノム　TET

研究結果の概要

加齢に伴う個体レベルにおける免疫機能の低下は「免疫老化」と呼ばれ、免疫老化においては特にT細胞の機能低下が顕著となり、感染症やがん、自己免疫疾患のみならず、糖尿病や心血管疾患の原因にもなると考えられている。我々はこれまでにDNA脱メチル化酵素TetをT細胞特異的に欠損するマウス（DKO）を独自に作製したところ、CD4+ T細胞の老化と腫瘍化を認め、自己免疫様炎症病態で早期に死亡することを見出した。そこで本研究では、本マウスをT細胞老化モデルとして用い、Tet によるエピゲノムと腸内細菌叢の変化に注目してT細胞老化およびがん化のメカニズム解明を行った。その結果、DKOマウスでは腸内細菌(由来代謝物)によるTCRとTLR2/4 を介したシグナルおよびAhRアゴニストの産生を介したIL-21産生誘導によりT細胞老化/がん化が促進することが明らかとなった。また、T細胞老化にはTfh関連遺伝子が関与し、エピゲノム変化によるBcl6を中心とした老化形質獲得メカニズムを提唱した。本研究の成果は、将来的に免疫老化の制御方法開発につながり、健康寿命の延伸に貢献することが期待される。

公表論文