解糖系酵素ホスホフルクトキナーゼ 1（PFK1）のミトコンドリア病治療標的としての有効性検証

プログラム

医学系研究助成　精神・神経・脳領域

所属機関

東京薬科大学

所属部署

生命科学部　生命医科学科　腫瘍医科学研究室

キーワード

ミトコンドリア病

研究結果の概要

ミトコンドリア病に対する根本的な治療法は存在しないため、新たなミトコンドリア治療薬パイプライン開発が求められている。申請者らは独自のケミカルバイオロジー研究からPFK1阻害剤Tryptolinamide（TLAM）がミトコンドリア病患者由来細胞のミトコンドリア機能を回復させることを見出した。しかしPFK1の標的妥当性は不明であり、TLAMのPFK1阻害作用は強くないため改善の余地がある。そこで本研究開発では、PFK1阻害によるミトコンドリア機能の向上がミトコンドリア病の治療標的となるか、(1) 動物レベルで検証するとともに、(2) より強力なPFK1阻害剤開発を行うことを目的とした。その結果、ミトコンドリア病モデルマウスのTLAM投与群は溶媒投与群に比べて生存延長、神経病態発症の遅延、運動神経協調性の改善が見られた。したがって、PFK1はミトコンドリア病の治療標的となることが示唆された。また新たなPFK1阻害剤探索の結果、新規骨格のPFK1阻害剤の発見に成功した。さらにTLAMの立体異性体合成により最も活性が強い立体異性体を見出すとともに、構造活性相関情報を取得することに成功した。

公表論文