革新的なHIV-1根治をめざした新規創薬化合物の戦略的探索

プログラム

医学系研究助成　感染領域

所属機関

東京医科歯科大学

所属部署

大学院医歯学総合研究科　ウイルス制御学分野

キーワード

HIV-1　AIDS　LRA　潜伏感染

研究結果の概要

本研究では、HIV-1感染症治癒を目指し、潜伏感染モデル細胞株を用いた新規潜伏感染再活性化剤（LRA）の探索同定および、その作用機序の解明を目的とした。T細胞系および単球系潜伏感染モデル細胞株において、東京医科歯科大学所有の低分子化合物ライブラリーを用いて新規LRA候補化合物を探索し、化合物 (AおよびB)を同定した。化合物AとBは、共に既存LRAとして知られるBRD4阻害剤（JQ1）や、PKC活性化剤（Prostratin、PEP-005）との併用処理により、HIV-1再活性化能の相乗的効果を示した。更に化合物Bは、HIV-1患者由来CD4+T細胞において、患者に依存せず普遍的なHIV-1再活性化誘導能を有していた。またトランスクリプトーム解析の結果から、既存LRAとは異なる新たな作用機序を有することが示唆された。化合物AとBは共通の化学構造を有しており、これら化合物をリード化合物として合成展開した種々誘導体評価の結果、側鎖の官能基がHIV-1再活性化に寄与していることが示唆された。今後これら化合物をリード化合物とした創薬展開により、効果的なHIV治癒戦略への寄与が期待できる。

公表論文