肝ATP・ADO動態に着目したNAFLD/NASHの新たな病態機構解明と治療への応用

プログラム

生命科学研究助成　

所属機関

大分大学

所属部署

医学部　神経生理学講座

キーワード

NAFLD/NASH　ゼブラフィッシュ　遺伝子改変技術　ATP、ADO　DAMPs

研究結果の概要

肝細胞外ATP、アデノシン（ADO）がダメージ関連分子パターン（DAMPs）として脂肪性肝疾患（SLD）の病態進行に関与することが報告されているが、その詳細は未だ不明である。本研究では、SLDにおける肝細胞外ATP、ADO動態の病態生理的意義を明らかにすることを目的とした。まず、野生型ゼブラフィッシュを用いてアルコール性肝疾患（ALD）および代謝機能異常関連脂肪性肝疾患（MASLD）モデルを作製し、肝臓のATP、ADO含量を測定したところ、ALDモデルではATP、ADO含量が低下し、MASLDモデルでは増加を認めた。さらに、HepG2細胞へのエタノールまたはパルミチン酸投与では、細胞内外のATP、ADO動態に相関は認められなかった。そこで、肝細胞外ATP、ADO動態をGFP蛍光輝度にて可視化するGRABセンサーゼブラフィッシュ を独自に樹立し、ALD およびMASLDモデルを解析したところ、両群ともにSLD病態進行度と相関して、肝細胞外ATP、ADO動態を示すGFP輝度の増加を認めた。以上から、肝細胞外ATP、ADO動態がSLD病態進行に深く関与することが明らかとなった（参考文献１）。

公表論文

1) Hepatic extracellularATP/adenosine dynamics in zebrafish models of alcoholic and metabolic steatoticliver disease.
Sci Rep. 2024 Apr 3;14(1):7813.
doi: 10.1038/s41598-024-58043-5.

2) Behavioral and neurotransmitter changes on antiepileptic drugstreatment in the zebrafish pentylenetetrazol-induced seizure model.
Behav BrainRes. 2024 Apr 27;464:114920.
doi: 10.1016/j.bbr.2024.114920. Epub 2024 Feb 23.

3) Behavioral and neurological effects of Vrk1 deficiency in zebrafish.
BiochemBiophys Res Commun. 2023 Oct 1;675:10-18.
doi: 10.1016/j.bbrc.2023.07.005.

4) Vrk2 deficiency elicits aggressive behavior in femalezebrafish.
Genes Cells. 2022 Apr;27(4):254-265.
doi: 10.1111/gtc.12924. Epub