HSP90活性調節に関わるアルギニンメチル基転移酵素PRMT5を標的とした新規阻害剤の開発

プログラム

医学系研究助成　がん領域（基礎）

所属機関

宮崎大学医学部

所属部署

機能制御学講座腫瘍生化学分野

キーワード

ATL　PRMT5　HSP90　NDRG2

研究結果の概要

成人T細胞白血病(ATL)で発現低下しているがん抑制遺伝子NDRG2はグローバルな細胞内リン酸化異常を惹起する。PTEN、PRMT5、STAT5等をNDRG2関連因子として同定し、NDRG2発現低下による関連因子の高リン酸化状態が腫瘍形成に関与していることを見出した。正常細胞ではPRMT5は核内に存在し遺伝子発現を調節しているが、ATLでは特異的にPRMT5/MEP50複合体が細胞質に局在し、アルギニンメチル基転移酵素活性に依存したHSP90のアルギニンメチル化修飾を誘導した。その結果、HSP90シャペロン活性亢進に伴うクライアントタンパク質安定化が腫瘍化を促進した。PRMT5/MEP50/HSP90複合体はATL特異的であり、正常細胞に対して副作用が少ない治療標的として有用であることが分かった。既知PRMT5阻害剤の ATL細胞に対する影響を検討した結果、クライアントタンパク質分解による細胞増殖抑制を明らかにした。PRMT5/MEP50阻害剤がATL治療に対して有効であることを示した。さらに、PRMT5/MEP50複合体に対する特異的な新規阻害剤開発を進めている。

公表論文

1.Inhibition of PRMT5/MEP50 Arginine Methyltransferase Activity Causes Cancer Vulnerability in NDRG2lowAdult T-Cell Leukemia/Lymphoma. Int J Mol Sci. 2024 Feb 29;25(5):2842.
2. Inhibition of adult T-cell leukemia cell proliferation by polymerized proanthocyanidin from blueberry leaves through JAK proteolysis. Cancer Sci. 2022 Apr;113(4):1406-1416.
3. Pathophysiological significance of N-myc downstream-regulated gene 2 in cancer development through protein phosphatase 2A phosphorylation regulation. Cancer Sci. 2021 Jan;112(1):22-30.
4. Novel PRMT5-mediated arginine methylations of HSP90A are essential for maintenance of HSP90A function in NDRG2low ATL and various cancer cells. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2020 Feb;1867(2):118615. doi: 10.1016/j.bbamcr.2019.118615.