発がんストレス・老化ストレス下での好気代謝亢進が、細胞のがん化/悪性化を推進する

プログラム

医学系研究継続助成　がん領域（基礎）

所属機関

宮城県立がんセンター研究所

所属部署

がん薬物療法研究部

キーワード

がん　代謝　NAD　食事　PKM1

研究結果の概要

本研究では、発がんストレスや老化ストレス化で見られるPKM1（超高活性型の解糖系酵素）の発現上昇、およびPKM1を起点とする代謝リプログラミングが腫瘍細胞の悪性形質におよぼす意義を検証した。遺伝子操作を施したマウス形質転換細胞やヒト細胞株パネルを用いた種々の解析により、PKM1によるグルコース代謝の亢進が、NAD生合成の活性化を引き起こし、腫瘍細胞に大きな代謝メリットをもたらしていることが明らかにした。また、PKM1発現上昇が、腫瘍細胞の神経内分泌分化の過程で普遍的にみられる現象であることや、肺・前立腺の神経内分泌がんがNAD生合成への強い依存性をもつことも明かにした。この代謝特性を標的とする新規治療の開発に取組み、その過程にて、NAD前駆体の全身性代謝について、これまで知られていなかった「ニコチン酸->ニコチン酸リボシド」変換、ならびにその分子メカニズムの一端を明らかにした。腫瘍細胞における主たるNAD合成経路であるサルベージ経路とニコチン酸リボシド代謝の同時阻害が、神経内分泌がんに合成致死をもたらすことを明らかにし、その実現手段として、食事介入が有効であることを動物実験にて示した。

公表論文

Divergent metabolic responses dictate vulnerability to NAMPT inhibition in ovarian cancer.
FEBS Lett. 2020. 594(9):1379-1388. doi: 10.1002/1873-3468.13736

Comparison of the ischemic and non-ischemic lung cancer metabolome reveals hyper activity of the TCA cycle and autophagy.
Biochem Biophys Res Commun. 2020. 530(1):285-291. doi:10.1016/j.bbrc.2020.07.082.

Niacin restriction with NAMPT-inhibition is synthetic lethal to neuroendocrine carcinoma.
Nat Commun. 2023. 14(1):8095. doi: 10.1038/s41467-023-43630-3.