- 所属部署
- 薬学研究科 附属創薬センター 創薬臨床研究推進ユニット
- 申請年度
- 2016年度
- キーワード
- PPARα ピラゾロピリジン誘導体 新規リガンド 脂質異常症 NASH
- 研究結果の概要
- 少子高齢化が進む中で健康長寿社会を実現するためには、異所性脂質蓄積に端を発する動脈硬化性疾患や非アルコール性脂肪肝炎（NASH）などの治療・予防法を確立することが重要である。核内受容体PPARαは脂質代謝のマスターレギュレーターであり、炎症抑制にも関わっていることから、これら疾患に対するよい創薬標的分子である。申請者は、独自スクリーニング技術を駆使し、化合物ライブラリーから既存のフィブラート系薬剤とは基本骨格が全く異なるピラゾロピリジン誘導体を新規PPARα活性化化合物として見出した。さらに、X線結晶構造解析で得られたPPARαとの立体構造情報を基に新規化合物をデザインし、in vitro ADMET評価を実施する開発サイクルを回すことで、500倍以上の活性を持つ化合物の高度化に成功した（EC50 数nM）。これら化合物を食事誘導性NASHモデルマウスに6週間反復経口投与を行った結果、NASH治療効果の指標である肝臓の脂肪沈着及び線維化の有意な抑制効果が認められた。以上、本支援を受けることで、健康長寿社会を実現し得る異所性脂質蓄積に端を発する疾患治療薬の候補化合物を得ることに成功した。
- 公表論文
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Discovery of peroxisome proliferator–activated receptor α (PPARα) activators with a ligand-screening system using a human PPARα-expressing cell line., J Biol Chem, 2018;293(26):10333-10343.
Development of a Ligand Screening Tool Using Full-Length Human Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Expressing Cell Lines to Ameliorate Metabolic Syndrome., Chem Pharm Bull, 2019;67(3):199-202.
Structural development of 1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid derivatives as human peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα)-selective agonists, 2019;29(16):2124-2128.
