研究題目
- 所属部署
- 老化機構研究チームシステム加齢医学
- 申請年度
- 2022年度
- キーワード
- RNA結合蛋白質 PSF RNaseH2 アルファスクリーニング 小分子化合物
- 研究結果の概要
- RNaseH2の活性抑制剤が治療候補になり得る可能性を明らかにし、その活性阻害薬をin vitroのスクリーニングより２剤を見出した。RNase inhibitorのマウス全身投与により腫瘍増殖の抑制を観察した。さらに標的の一つであるp53タンパク質の発現増加を確認しゲノム不安定性を介していた。CRPC組織中でDNA安定性に関わるタンパク質としてRFC2の発現上昇を見出した。RFC2は複製フォークを安定化することでゲノム安定性を促進し、種々のゲノム安定化機構を活性化していた。RNA結合タンパク質PSFがCRPCやホルモン療法抵抗性乳がんにおいて重要な働きを報告してきた。本研究課題においてはαアッセイを利用したin vitroの結合阻害分子スクリーニング法により候補分子を得ている。新たなヒット化合物、および類縁分子群からin vitroでPSFのRNAへの機能阻害作用をRNA pull down法により検討し、新たにN-3, C-65の２種類の分子がPSFとRNAの結合を阻害する効果とともに抗腫瘍効果を発揮することを見出した。
- 公表論文
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Identification of DNA damage response-related genes as biomarkers for castration-resistant prostate cancer. Sci Rep. 13(1):19602, 2023.
Identification of small-molecule inhibitors against the interaction of RNA-binding protein PSF and its target RNA for cancer treatment. PNAS Nexus. 2023;2(6):pgad203.
