申請者名藤原 英晃

研究題目

低酸素誘導因子による腸管低酸素環境の維持及び組織寛容性導入に着目した移植片対宿主病の新規予防・治療法の開発

プログラム

医学系研究継続助成　がん領域（基礎）

所属機関

岡山大学病院

所属部署

血液・腫瘍内科

申請年度

2023年度

キーワード

GVHD　新規細胞死　pyroptosis

研究結果の概要

同種造血細胞移植の最大の合併症である移植片対宿主病（GVHD）は病態生理として、ドナーＴ細胞により組織障害が惹起される。しかしながら、GVHDの標的細胞がどのように障害を受けるかに関してはいまだ不明な部分が多く、免疫細胞性組織障害における新たな細細胞死の関与は不明である。
GVHDにおいて致死的となる腸管における免疫細胞性組織障害を解明するため、骨髄移植実験を行った。移植後に腸管細胞のsingle cell RNA sequence（scRNAseq）を行ったところ、移植後7日目と21日目では細胞死関連遺伝子の発現が大きく異なっていた。GVHD群では7日目にはアポトーシス関連遺伝子発現上昇を、21日目にはpyroptosis関連遺伝子発現上昇が認められた。2種類のPyroptosis阻害を移植後に投与したところ、GVHDの改善を認める一方で、抗腫瘍効果は維持されており、pyroptosis欠損マウスをドナー、レシピエントそれぞれに用いた場合でも同様の結果が得られた。この結果から免疫細胞・組織におけるpyroptosisは組織障害低減・腫瘍効果向上に寄与することが期待される。

公表論文

Oral inflammation and microbiome dysbiosis exacerbate chronic graft-versus-host disease. Blood, 2025;145(8);881-896.

研究題目

低酸素誘導因子による腸管低酸素環境の維持及び組織寛容性導入に着目した移植片対宿主病の新規予防・治療法の開発

プログラム

医学系研究助成　がん領域（基礎）

所属機関

岡山大学病院

所属部署

血液・腫瘍内科

申請年度

2021年度

キーワード

低酸素誘導因子　組織寛容性　骨髄移植　GVHD　ミトコンドリア

研究結果の概要

同種造血細胞移植の最大の合併症である移植片対宿主病（GVHD）は病態生理として、ドナーＴ細胞を中心とした免疫担当細胞の役割が解明されており、その制御に使用される免疫抑制剤は感染症の増加や悪性疾患の再発に繋がる。これまで申請者は、GVHDの発症・重症化に腸管上皮ミトコンドリア代謝異常に伴う組織ホメオスターシスの破綻を引き起こしていることを突き止めている。その中で、ミトコンドリア機能不全に伴う酸素利用障害による細胞内酸素濃度上昇が低酸素誘導性因子（Hypoxia-inducible factor: HIF）の発現を阻害していることに基づき、本研究を行った。腸管上皮特異的HIF欠損マウスをレシピエントに用いたところ、野生型マウスと比較してGVHDによる早期死亡が認められHIFによる腸管上皮保護効果が認められた。続いて薬理学的にHIF発現を誘導するDMOG とRoxadustatを投与したが、ドナーT細胞の活性化を認めGVHDの改善を得られなかった原因であった。このため、HIF発現誘導薬の使用はGVHDを増悪させる可能性もあるためより慎重な検討が必要である。

公表論文

Single Agent of posttransplant cyclophosphamide without calcineurin inhibitor controls severity of experimental chronic GVHD. Acta　Medica Okayama. 2024; 78: 123-134.

Impact of Oral Microbiota on pathophysiology of GVHD. Front Immunol. 2023; 14: 1132983.