研究題目
- 所属部署
- 環境医学研究所 分子代謝医学分野
- 申請年度
- 2023年度
- キーワード
- マクロファージ コレステロール リソソームストレス 線維化
- 研究結果の概要
- 代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）の肝臓において死細胞貪食の場である病理学的構造（CLS：crown-like structure）が認められ、CLS構成マクロファージは疾患特異的マクロファージ亜集団を形成して病態形成を促進する。本研究において、CLS内部にコレステロール結晶が存在し、CLSを構成するCD11c陽性マクロファージにコレステロール蓄積とリソソームストレスが誘導されることを見出した。リソソームのコレステロールを細胞外に排出するβシクロデキストリン（βCD）ポリロタキサンをMASHモデルマウスに投与すると、マクロファージのコレステロール含量が低下し、肝線維化が改善した。脂肪肝から採取したマクロファージにコレステロール結晶を添加すると線維化促進因子の発現が誘導され、βCDポリロタキサンを添加するとこれらの発現が抑制された。すなわち、MASHの肝臓では死細胞の貪食処理にあたるマクロファージにコレステロールが蓄積することで、疾患特異的活性化を介して肝線維化を促進することから、マクロファージの死細胞貪食に伴う代謝ストレスの軽減が、組織線維化の治療標的になる可能性が示唆された。
- 公表論文
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Lysosomal cholesterol overload in macrophages promotes liver fibrosis in a mouse model of NASH. J Exp Med 220: e20220681, 2023.
