- 所属部署
- 大学院医学系研究科 消化器外科学講座II
- 申請年度
- 2023年度
- キーワード
- 進行再発大腸癌 BRAF変異 p53 DNA損傷応答
- 研究結果の概要
- MAPK経路における最も頻繁な変異の一つであるBRAFV600Eは、大腸がん（CRC）の予後不良因子である。p53を主に活性化する癌遺伝子誘導性DNA損傷応答（DDR）は、細胞の悪性形質転換に対する重要なメカニズム的障壁である。本研究では、野生型TP53、KRAS、およびBRAFを有する2つのCRC細胞株、SW48とLIM1215において、BRAFV600E誘導性DDRの応答を評価した。SW48細胞の増殖は著しく減少したが、LIM1215細胞の増殖は増加した。BRAFV600Eの発現はSW48細胞において癌遺伝子誘導性DDRシグナル伝達を活性化したが、LIM1215細胞では活性化しなかった。化学療法剤は両細胞株において同様にDDRを活性化した。癌遺伝子誘導性DDRが起こらないLIM1215細胞の増殖は、MDM2阻害剤によるp53活性化とMEK阻害の併用によって相乗的に抑制された。BRAFV600E変異を有するTP53野生型大腸がんに対するp53活性化とMAPK阻害の併用療法が治療効果を発揮する可能性が示される。
- 公表論文
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BRAFV600E-induced distinct DNA damage response defines
the therapeutic potential of p53 activation for TP53 wild-
type colorectal cancer. Carcinogenesis, 2024, 45, 857–867
