- 所属部署
- 医学部 自律機能生理学
- 申請年度
- 2021年度
- キーワード
- 炎症性大腸炎 PAR 線維化 炎症性発癌
- 研究結果の概要
- 炎症性腸疾患(IBD)は、自己免疫異常に起因する難治性疾患である。我々はマウスモデルとヒト腸線維芽細胞を使用してPAR1アンタゴニストE5555の効果を調べ、大腸炎関連癌の治療標的としてのPAR1の可能性を探索しました。
腸炎モデルAOM/DSS グループでは、体重減少、下痢、結腸腫瘍数の増加、非腫瘍組織におけるPCNA 陽性細胞数の増加、および炎症性サイトカインおよび線維化サイトカインの発現の増加が見られました。これらの変化はE5555投与によって改善され、AOM/DSS モデルにおける炎症、線維症、および腫瘍形成を有意に改善しました。また、E5555の投与は腸内細菌の構造や機能に大きく影響を及ぼしました。
細胞を用いた研究では、E5555 はPAR1を発現するヒト腸の筋線維芽細胞におけるトロンビンによる細胞内Ca2+ 濃度上昇および Erk1/2 リン酸化の増加を効果的に抑制し、IL-6刺激によって誘導されるSTAT3のリン酸化を抑制しました。
以上の結果からPAR1アンタゴニストがIBDおよび大腸炎関連発癌の治療のための潜在的な治療戦略であることが示唆されました。
- 公表論文
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1. Li X, Kurahara L-H*, Zhao Z, Zhao F, Ishikawa R, Ohmichi K, Li G, Yamashita T, Hashimoto T, Hirano M, Sun Z, Hirano K: The therapeutic effect of proteinase-activated receptor-1 antagonist on colitis-associated carcinogenesis. (Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2024, 18(1), P105-131)
2. Feiyan Zhao, Keizo Hiraishi, Xiaodong Li, Yaopeng Hu, Daibo Kojima, Zhihong Sun, Heping Zhang and Lin-Hai Kurahara*: Long-term tracking of the effects of colostrum-derived Lacticaseibacillus rhamnosus Probio-M9 on gut microbiota in mice with colitis-associated tumorigenesis / Biomedicines (2024, 12: 531)
