- 所属部署
- 大学院先導機構/大学院薬学教育部 機能分子構造解析学分野（併任）
- 申請年度
- 2021年度
- キーワード
- 構造生物学 細胞シグナル伝達
- 研究結果の概要
- 本研究では自然免疫シグナルの活性化/抑制に関わるシグナル分子TIFAとTIFABの構造学的研究を行った。TIFAは細胞内で二量体を形成し、細菌の代謝産物により活性化したキナーゼによるリン酸化を受けることでリン酸化依存的にホモオリゴマーを形成し、NF-kBを活性化する。TIFABはTIFAによるシグナルを阻害することが報告されていたが、その分子機構は不明であった。我々は、TIFABがTIFA単量体と結合してTIFA/TIFABのヘテロ二量体を形成することを明らかにし、そのX線結晶構造を決定した。その結果、TIFABはTIFAとヘテロ二量体を形成することでシグナル伝達に必須のTIFAの二量体化を阻害し、シグナルを抑制することが示された。TIFA/TIFABの構造をもとにTIFAと結合できないTIFAB変異体を調製し、HEK293T細胞においてこれらTIFAB変異体はNF-kB活性化を抑制できないことを示した。以上の結果から、TIFABはTIFAとヘテロ二量体を形成することでTIFAによるNF-kB活性化を抑制することを明らかにした。
- 公表論文
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Nakamura T, Ohyama C, Sakamoto M, Toma T, Tateishi H, Matsuo M, Chirifu M, Ikemizu S, Morioka H, Fujita M, Inoue J, Yamagata Y "TIFAB regulates the TIFA-TRAF6 signaling pathway involved in innate immunity by forming a heterodimer complex with TIFA." Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 121, e2318794121 (2024)
