研究題目
- 所属部署
- 大学院医学研究院 免疫発生学
- 申請年度
- 2023年度
- キーワード
- Lipophagy ST2 Tpath2細胞 異所性リンパ組織 難治性アレルギー疾患
- 研究結果の概要
- 慢性アレルギー炎症を駆動する病原性Th2細胞（Tpath2細胞）はIL-33受容体ST2を高発現するが、その組織内誘導機構は不明であった。本研究では、慢性気道炎症局所のiBALTにオレイン酸・リノール酸など長鎖不飽和脂肪酸（LC-UFA）が蓄積し、活性化Th2細胞がこれをPLIN2陽性脂肪滴として貯蔵することを見出した。さらに、脂肪滴がATGLによるlipolysisに続いてリソソームに直接取り込まれて分解されるmicrolipophagyによって異化される、新規カスケードを同定した。本カスケードを介して脂肪滴から遊離した脂肪酸が核内受容体PPARγを活性化し、PPARγ-RXRαヘテロ二量体がIl1rl1遺伝子座のエンハンサーに直接結合してST2発現を誘導することで、ST2陽性Tpath2細胞の分化を誘導する。実際、Pnpla2（ATGL）またはPpargのT細胞特異的欠損マウスではST2陽性Tpath2細胞の誘導と好酸球性気道炎症が著明に減弱した。同機構はヒト好酸球性副鼻腔炎の鼻茸でも保存されており、本軸は難治性アレルギー疾患に対する新規代謝標的治療の基盤となる。
- 公表論文
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1. TheUSP7-STAT3-granzyme-Par-1 axis regulates allergic inflammation by promoting differentiation of IL-5-producing Th2 cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 120(49):e2302903120 (2023). /10.1073/pnas.2302903120
2. Suppression of Type I Interferon Signaling in Myeloid Cells by Autoantibodies in Severe COVID-19 Patients. J. Clin. Immunol. 44:104 (2024). /10.1007/s10875-024-01708-7
3. Lipolysis-microlipophagy cascade regulated by adipose triglyceride lipase drives pathogenic adaptive type 2 immunity. Sci. Immunol. 10(112):eadp0849 (2025). /10.1126/sciimmunol.adp0849
4. Hepatic leukemia factor directs tissue residency of proinflammatory memory CD4+ T cells. Science 390(6778) (2025). /10.1126/science.adp0714
