研究題目
- 所属部署
- 発生遺伝分野
- 申請年度
- 2021年度
- キーワード
- アルデヒド代謝 ALDH2 ADH5 AMeD症候群 DNA修復
- 研究結果の概要
- AMeD症候群は、アルデヒド代謝に関連するALDH2とADH5の同時2遺伝子変異によって発症する、造血不全、知的障がい・神経症状、顕著な低身長・小頭症を特徴とする希少遺伝性疾患である。AMeD症候群では、分解されずに残ったアルデヒド由来の過剰なDNA損傷を修復することができないため、全身性の臨床症状が現れるのではないかと考えられている。本研究では、アルデヒド由来のDNA損傷の一つである、DNA-蛋白質間架橋 (DNA-protein crosslink: DPC)が、RNAポリメラーゼⅡの伸長反応と共役して修復されることを見出した。また、アルデヒド代謝異常を示すAMeD症候群モデルマウスの骨髄細胞では、DPCが蓄積すること、アルデヒド代謝とDNA修復関連因子であるCsbの複合欠損マウスでは転写領域のDPCが蓄積すること、複合欠損マウスは単独欠損マウスと比較して重篤な表現型 (造血不全、成長障害、短命)を示すことを明らかにした。これらの結果は、アルデヒド由来DPCによって引き起こされる転写障害が、AMeD症候群の疾患発症原因である可能性を示唆している。
- 公表論文
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Endogenous aldehyde-induced DNA-protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair. Nature Cell Biology 26, 784-796 (2024).
