申請者名加藤 泰介

プログラム

医学系研究助成　精神・神経・脳領域

所属機関

新潟大学

所属部署

脳研究所　分子神経疾患資源解析学分野

キーワード

脳小血管病　インターフェロンγ　細胞外マトリクス　メカノストレス

研究結果の概要

研究概要脳小血管病（cSVD）は高齢者認知症の主要な原因であり、アルツハイマー病との混合病理も頻繁に認められる。本研究は、遺伝性cSVD（HTRA1関連脳小血管病）モデルマウスを用い、その病態機序の解明と治療標的の同定を目的とした。当初、浸潤T細胞由来のインターフェロンγ（IFNγ）による血管傷害仮説を立てたが、解析の過程で、より根源的な機序として加齢に伴う血管線維化の存在が浮き彫りとなった。シングルセルRNA-seqおよびプロテオーム解析の結果、加齢やHTRA1機能低下により、細胞外マトリクス（ECM）の産生亢進ではなく、重合・線維化を促進する「シグナルカスケード」が活性化した内皮細胞集団（EC0）を同定した。ここから、①ECM蓄積による血管硬化、②物理的ストレスの増大、③当該シグナル活性化による更なる線維形成、という「血管線維化の悪性ループ」が病態を駆動するという革新的な機序を見出した。今後は、この機序のハブである当該シグナルの阻害による病態抑制を実証し、高齢者認知症に対する「血管レジリエンス維持」を主軸とした新たな疾患修飾戦略の提示を目指す。

公表論文