- 所属部署
- 分子病態治療研究センター幹細胞制御研究部
- 申請年度
- 2023年度
- キーワード
- ペプチド薬物複合体 CD38 多発性骨髄腫
- 研究結果の概要
- ヒトH鎖のコード領域を複数の長鎖ランダムプライマーを用いて繰り返しPCR増幅する方法により、抗原タンパクに特異的結合能を有し血中安定性の高い7〜30アミノ酸からなる大容量ペプチドアプタマー(PA)ライブラリーの構築に成功した。そこで、MMの有効な治療標的CD38に対するPAを複数創出、イムノトキシンを付加した二量体をペプチド薬物複合体(PDC)としてデザインした。anti-CD38-PDCは、in vitroにおいてCD38発現陽性MM細胞に対する特異的結合能と殺細胞効果を示し、抗体薬以上に細胞内に取り込まれた。また、AlphaFold3による解析からもCD38に対する高い結合能が示唆された。続いて、MM細胞を皮下に移植した異種移植マウスモデルに投与すると、臨床応用可能な投与量(1mg/kg)における有意な増殖抑制効果を示した。なお、死亡例、体重減少や血球減少等の副作用、抗原性の問題も見られなかった。以上より、従来薬以上の奏効と予後改善が期待できるPDCの創出に成功した。
- 公表論文
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1) Structure-based prediction reveals a difference in the binding mode of anti-BCMA antibodies to BCMA and soluble BCMA. Leukemia, 40, 211-214, 2026.
2) FOXM1 down-regulation is a trigger of isatuximab- induced direct cell death in multiple myeloma cells with 1q+. Haematologica, 111, 385-391, 2026.
3) Discovery of a novel class MMSET inhibitor for multiple myeloma with t(4;14)+. Blood Neoplasia. 2, 100091, 2025.
4) c-FOS confers stem-cell like features to multiple myeloma cells in a bone marrow microenvironment. Cells, 14, 474, 2025.
5) Soluble SLAMF7 is generated by alternative splicing in multiple myeloma cells. Haematologica, 109, 3414-3418, 2024.
6) Cytotoxicity of bendamustine, alone and in combination with novel agents, toward adult T-cell leukemia cells. PLoS One, 19, e0309533, 2024.
