申請者名稲葉 有香

研究題目

肝臓グルコース応答の新規制御機構とその役割の解明

プログラム

ライフサイエンス研究継続助成　

所属機関

金沢大学

所属部署

新学術創成研究機構　革新的統合バイオ研究コア　栄養・代謝研究ユニット

申請年度

2023年度

キーワード

肝グルコース応答　臓器連関　迷走神経　インスリン分泌

研究結果の概要

肥満では、肝臓における糖取込み障害や代謝異常が生じ、全身の糖代謝恒常性破綻へと進展する。我々はこれまでに、肝グルコース応答制御分子GKRPのアセチル化が、肝糖脂質代謝に関与することを明らかにしてきた。本研究では、肥満に伴う個体糖代謝恒常性破綻の解明を目的として、臓器連関を介したインスリン分泌制御機構の解析を行った。その結果、迷走神経が、従来知られていたアセチルコリンを介したインスリン分泌促進作用に加え、一酸化窒素（NO）を介したインスリン分泌抑制作用を有することを見出した。さらに、肥満では、このNO依存的抑制作用が増強され、迷走神経性インスリン分泌が障害されることを明らかにした。DREADD技術を用いた迷走神経活性化マウス、および迷走神経特異的神経型NO合成酵素（nNOS）欠損マウスを用いた解析により、肥満時の迷走神経性インスリン分泌障害に、nNOSを介したNOシグナルが重要な役割を果たすことを示した。
本研究成果は、肥満に伴う代謝異常が、神経系を介した個体糖代謝制御異常へと波及する可能性を示すものであり、肥満・2型糖尿病における新たな病態理解につながる知見である。

公表論文

Vagal activation inhibits insulin release through neuronal nitric oxide synthase in obese male mice, Science Signaling, Hashiuchi E, Inaba Y, Sugimoto H, Kimura K, Watanabe H, Kajino M, Asahara S, Kobayashi M, Kikuchi O, Hayashi Y, Horike S, Daikoku T, Mieda M, Sakurai T, Sakai M, Matsumoto M, Kitamura T, Sato M, Ravnskjaer K, Kasuga M, Tanida M, Kuroda S, Inoue H., 2026, in press

研究題目

肝臓グルコース応答の新規制御機構とその役割の解明

プログラム

ライフサイエンス研究助成　

所属機関

金沢大学

所属部署

新学術創成研究機構　革新的統合バイオ研究コア　栄養・代謝研究ユニット

申請年度

2021年度

キーワード

肝臓　グルコース応答　ストレス応答　細胞死

研究結果の概要

肥満・過栄養は、代謝臓器で酸化ストレスや小胞体ストレスなどを増加させ、臓器レベルの機能障害のみならず全身の代謝異常や慢性炎症を引き起こす。個体糖代謝の恒常性維持に重要な肝臓は、食後・高血糖環境では糖取込み臓器として働く。脂肪肝では、肝糖取込み能が障害され、食後高血糖の病因となる。我々は、脂肪肝での糖取込み障害に、肝糖取込み制御分子の活性調節タンパク質(GKRP)のアセチル化が重要な役割を担うことを明らかにしている。そこで、GKRPアセチル化または非アセチル化マウスを作出し、肝グルコース応答の糖脂質代謝制御におけるGKRPアセチル化の役割を解明した。さらに、GKRPアセチル化が、肝糖脂質代謝だけでなく、肝ストレス応答に影響を及ぼすことを見出した。肝ストレス応答として、酸化ストレス・小胞体ストレスなどに共通してeIF2αシグナルが増強される。肝細胞におけるeIF2αシグナル活性化とその下流の転写因子の役割の解明を行った。脂肪肝細胞では、eIF2αシグナル増強に伴い転写因子ATF3発現が増加すること、ATF3発現誘導が炎症性細胞死を誘導し、脂肪肝で急性・慢性炎症を惹起することを見出した。

公表論文

The transcription factor ATF3 switches cell death from apoptosis to necroptosis in hepatic steatosis in male mice., Nat Commun., Inaba Y, Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Oshima Y, Tsuchiya K, Murai S, Takahashi C, Matsumoto M, Kitajima S, Yamamoto Y, Honda M, Asahara S, Ravnskjaer K, Horike S, Kaneko S, Kasuga M, Nakano H, Harada K, Inoue H., 2023;14(1):167.