申請者名齋藤 敦
小胞体局在転写因子OASISを介したp53非依存的癌治療戦略の構築
- プログラム
- 医学系研究助成 がん領域（基礎）
- 所属機関
- 広島大学
- 所属部署
- 大学院 医系科学研究科 分子細胞情報学
- 申請年度
- 2021年度
- キーワード
- OASIS p53 p21 癌治療 エピゲノム編集
- 研究結果の概要
- DNA損傷などによってゲノム不安定性を持った細胞が増殖することを防ぐために、不可逆的に細胞増殖が停止する癌抑制機構が知られている（細胞老化）。細胞老化はマスターレギュレーターp53が細胞周期抑制因子p21の発現を誘導することで引き起こされる。研究代表者は小胞体膜局在転写因子OASIS がDNA損傷に応答して活性化し、p53非依存的なp21の誘導を介して細胞老化を誘導することを発見した。興味深いことに、一定数の癌患者および癌細胞株においてOASISプロモーターの高メチル化を伴ってその発現レベルが低下していることを突き止めた。エピゲノム編集技術を駆使してこのメチル化を特異的に解除すると、p53変異型の癌細胞株の増殖が抑制された。さらにヌードマウスに移植した癌細胞由来の腫瘍の成長も、エピゲノム編集によって顕著に抑制できた。以上より、OASISがp53のカウンターパートとしての機能を持っており、新規の細胞周期制御因子であることが示された。また、エピゲノム編集治療はゲノム変異が不要なため安全性が高く作用機序も新規であり、従来の抗癌剤との相乗効果が期待できる。
- 公表論文
-
p53-independent tumor suppression by cell cycle arrest via CREB/ATF transcription factor OASIS. Cell Reports, 42, 112479, 2023.
Impact of cell cycle on repair of ruptured nuclear envelope and sensitivity to nuclear envelope stress in glioblastoma. Cell Death Discovery, 9, 233, 2023.
OASIS/CREB3L1 is a factor that responds to nuclear envelope stress. Cell Death Discovery, 7, 152, 2021.
核膜障害を起源とする細胞・個体老化の分子機構解明と治療戦略の基盤構築
- プログラム
- 特定研究助成
- 所属機関
- 広島大学
- 所属部署
- 広島大学大学院 医系科学研究科 分子細胞情報学
- 申請年度
- 2021年度
- キーワード
- 核膜ストレス 核膜 細胞老化 癌 OASIS
- 研究結果の概要
- DNA損傷や酸化ストレスなどで核膜構成成分が劣化すると、核膜崩壊や核輸送破綻が生じてしまう。このような核膜構造・機能が破綻した状態を核膜ストレスとよび、遺伝性早老症や癌の発症と密接に関わることがわかってきた。このストレス応答系の解明を目指して、核膜ストレス発生部に集積することを見出している膜貫通型転写因子OASISを切り口として研究を展開した。核膜破綻部におけるOASISおよび各種核膜構成因子の局在を調べると、核膜構成因子SUN2やNesprin2がOASISと共局在していた。OASISが欠損すると核膜の修復が障害されて核膜ストレスが増強し、細胞老化制御に異常をきたすこともわかった。以上より、OASISは核膜構成因子と相互作用して核膜を保護し、核膜ストレスと細胞老化を制御することが示唆された。OASIS欠損はDNA損傷の増大と癌化も引き起こした。OASISを発現させると、核膜ストレスが減弱されて癌細胞の増殖とDNA損傷が抑制されることも明らかにした。このことから、OASISが核膜ストレスの鍵分子であること、その機能制御が核膜ストレスと関連する癌などの疾患治療につながることが示された。
- 公表論文
-
p53-independent tumor suppression by cell cycle arrest via CREB/ATF transcription factor OASIS. Cell Reports, 42, 112479, 2023.
Impact of cell cycle on repair of ruptured nuclear envelope and sensitivity to nuclear envelope stress in glioblastoma. Cell Death Discovery, 9, 233, 2023.
OASIS/CREB3L1 is a factor that responds to nuclear envelope stress. Cell Death Discovery, 7, 152, 2021.
小胞体ストレス応答の制御による難病治療基盤の構築
- プログラム
- ビジョナリーリサーチ助成（スタート）
- 所属部署
- 申請年度
- 2011年度