研究題目
- 所属部署
- 医学部生理学（神経生理）教室
- 申請年度
- 2023年度
- キーワード
- イオンチャネル型グルタミン酸受容体 デルタ型グルタミン酸 GluD2 ラーチャー変異
- 研究結果の概要
- 本研究はヒトのGluD2ラーチャー変異（GluD2Lc）の病態生理解明と治療戦略構築を目的とする。ヒト型変異（変異を有するがリークチャネル活性は低い）を有するモデルマウスを作製・解析し、小脳失調症の治療へ繋げたい。検証項目は①ヒト型・マウス型変異のチャネル活性差の機序解明、②関連変異体の活性・種差解析、③モデルマウスの作出と表現型解析、④ウイルスベクター等による治療戦略探索の4点である。これまでは主に①②を中心に研究を進めた。パッチクランプ法による解析の結果、TM4上部の831番アミノ酸（ヒト：F、マウス：L）がmGluD2Lcの高いリークチャネル活性に重要であること、またこのアミノ酸を置換することでhGluD2Lcの活性をマウス型と同等にできることを明らかにした。更にL/F831近傍の詳細な変異体解析により、pre-TM1ループのC561サイトの変異がhGluD2Lcのリークチャネル活性を増大させることが判明した。この部位はiGluRのチャネル開閉に関わる「ゲーティングトライアド」を形成しており、GluD2のLc変異においても他のiGluRsと開閉メカニズムを共有することが示された。
- 公表論文
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