申請者名長谷川 孝一

研究題目

神経突起の機能的な空間配置を規定する分子メカニズムの解明

プログラム

医学系研究継続助成　精神・神経・脳領域

所属機関

島根大学

所属部署

医学部　神経・筋肉生理学

申請年度

2023年度

キーワード

ニューロン　神経突起　発生

研究結果の概要

神経回路の構築と機能維持には、細胞骨格による形態制御と核内環境の適正化が不可欠である。小脳プルキンエ細胞の解析では、ARP2/3-N-WASP経路によるアクチン骨格制御が機能的な樹状突起の構築に必須であることを明らかにした。生体内での同経路の機能阻害により、プルキンエ細胞の樹状突起の成熟プロセスが早期に停止して著しく矮小化したことから、アクチン骨格の分岐制御が適切な回路接続パターンの確立に決定的な役割を果たすと考えられる。一方、核膜LINC複合体の解析により、加齢に伴うSun1等の発現低下が核構造の異常とクロマチン高次構造の変化を誘発し、グローバルな遺伝子発現プロファイルを変動させることを見いだした。特に軸索起始部の機能維持に関わる遺伝子群の発現変動が、神経興奮性の低下と記憶力の減衰といった脳機能変容を引き起こす要因となることが明らかとなった。以上の知見は、細胞骨格および核膜構造という細胞内の物理的基盤の制御が、脳の発達と加齢変容において中核を成すことを示している。

公表論文

Age-related decline in nuclear envelope LINC complex drives neuronal aging via axon initial segment dysfunction.　
EMBO Reports 2026 (DOI: https://www.u-tokyo.ac.jp/ja/index.html)

研究題目

神経突起の機能的な空間配置を規定する分子メカニズムの解明

プログラム

医学系研究助成　精神・神経・脳領域

所属機関

島根大学

所属部署

医学部　神経・筋肉生理学

申請年度

2021年度

キーワード

ニューロン　神経突起　発生

研究結果の概要

それぞれのニューロンに固有の樹状突起の“かたち”は、回路の接続パターンや入力情報の統合などの神経機能に直結する重要な意味をもつ。発生期のニューロンは細胞骨格を伸長・分岐させることで機能的な樹状突起のかたちを構築していく。アクチン制御因子ARP2/3およびその活性化因子N-WASPはアクチン骨格の分岐制御に必須の分子として知られていたが、生体内ニューロンの樹状突起の発達における重要性は明らかにされていなかった。そこで、本研究では小脳プルキンエ細胞をモデルとして、樹状突起形成におけるARP2/3-N-WASP経路の重要性を検討した。まず、培養プルキンエ細胞にARP2/3あるいはN-WASPの特異阻害剤を投与すると樹状突起の発達が強く抑制されることがわかった。さらに、子宮内エレクトロポレーション法によって、生体内プルキンエ細胞に機能阻害型N-WASPを発現させたところ樹状突起の成熟化プロセスが早期に停止し、著しく矮小化することが明らかになった。これらのことから、プルキンエ細胞の樹状突起形成においてARP2/3-N-WASP経路を介した細胞骨格制御が必須の働きをしていることが示された。

公表論文

N-WASP-Arp2/3 signaling controls multiple steps of dendrite maturation in Purkinje cells in vivo
Development 149(23):dev201214 (2022)

Molecular mechanisms regulating the spatial configuration of neurites.
Seminars in Cell and Developmental Biology 129, 103-114 (2022)