申請者名鳥海 和也

研究題目

新規ペントシジン産生経路を基盤とした統合失調症糖化病態の理解

プログラム

医学系研究継続助成　精神・神経・脳領域

所属機関

東京都医学総合研究所

所属部署

精神行動医学研究分野　統合失調症プロジェクト

申請年度

2023年度

キーワード

統合失調症　糖化ストレス　終末糖化産物　ペントシジン　グルクロン酸

研究結果の概要

統合失調症患者を対象に血漿グルクロン酸（GlcA）レベルと臨床特徴との関連を検討した。GlcAはAKR1A1によって代謝されるペントシジン（PEN）の前駆物質であり、新規PEN産生経路に基づく臨床的検証として位置づけられる。GlcAレベルは陰性症状スコアおよび一般精神病理スコアと有意に相関し、年齢および向精神薬投与量を調整した重回帰分析後もこれらの関連は有意に持続した。GlcA蓄積が薬剤とは独立して統合失調症の病態生理、特に陰性症状・認知機能に関連するサブグループの病態基盤となる可能性が示された。また、GlcA処理PEN蓄積神経細胞モデルではPEN修飾を介したRac1依存的樹状突起スパイン肥大が誘導され、Akr1a KOマウスでは前頭前皮質のPEN蓄積に伴う攻撃性・過活動が確認された。さらに東京ティーンコホートを用いた前向き研究では、12歳時のいじめ被害が14歳時の尿中PEN上昇と関連し、PENが16歳時の精神病様体験（媒介率28%）および抑うつ症状（19%）を有意に媒介することが示され、GlcA–PEN経路が社会的逆境を介した精神疾患発症の生物学的基盤となり得ることが示唆された。

公表論文

Toriumi K, Miyashita M, Yamasaki S, Suzuki K, Tabata K, Yamaguchi S, Usami S, Itokawa M, Nishida A, Kamiguchi H, Arai M. Association between plasma glucuronic acid levels and clinical features in schizophrenia. BJPsych Open, 11: e77, 2025.

研究題目

新規ペントシジン産生経路を基盤とした統合失調症糖化病態の理解

プログラム

医学系研究助成　精神・神経・脳領域

所属機関

公益財団法人 東京都医学総合研究所

所属部署

精神行動医学研究分野 統合失調症プロジェクト

申請年度

2021年度

キーワード

統合失調症　ペントシジン　グルクロン酸　Aldo-Keto reductase

研究結果の概要

統合失調症で蓄積したペントシジン（PEN）の前駆物質として、新たにグルクロン酸（GlcA）を同定し、統合失調症患者では健常者に比べて有意に血漿中GlcA値が高いことを明らかにした。さらに、GlcAの値は統合失調症の重篤度のスコアと有意に相関し、服薬の影響を調整しても有意な関係は維持された。また、統合失調症におけるGlcA蓄積の原因の一つとして、GlcA分解酵素Aldo-Keto reductase（AKR）活性の減少を明らかにした。以上、本研究の成果から、「AKRの活性低下によるGlcAの蓄積が、PENの蓄積につながる」という統合失調症に関連した新たなPEN合成経路を同定することができた。今回の発見を利用することで、実際の統合失調症患者の病態を再現した細胞及びマウスモデルを作製することが可能となるため、統合失調症におけるPEN蓄積の病態生理の理解、創薬研究に貢献できると考える。また、GlcAによる新規PEN合成経路は、糖尿病などの代謝性疾患にも関与していると考えられ、精神疾患以外の領域においてもPEN蓄積のもたらす病態の理解、及び創薬にも結びつく可能性を秘めている。

公表論文

Glucuronic acid is a novel source of pentosidine, associated with schizophrenia. Redox Biol, (2023) 67: 102876.
Role of glyoxalase 1 in methylglyoxal detoxification-the broad player of psychiatric disorders. Redox Biol (2022) 49: 102222.
AKR1A1 Variant Associated With Schizophrenia Causes Exon Skipping, Leading to Loss of Enzymatic Activity. Front Genet (2021) 12: 762999.